心肌仟维化是诸多心脏，十分重要的疾病无良生存率的要素各种因素，近年来欠缺随便应对成仟维组织的特效图片根治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这样不仅呈现了心肌仟维化的新款有这种情况措施，还看到一个多款已应用药物治疗的新种类，为这一种难处带来了了超过性克服策划方案。

的研究可是

01、核心区靶点

SNO-PKM2在心肌氯纶化中特喜欢的人增大

研究通过S-亚硝基化掩盖蛋白酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表答于CFs、心肌血细胞中未在线检测到，加入基本研究方案物体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是掩盖收入。一项察觉到首度确定SNO-PKM2是心肌玻纤化的特情人掩盖血清，为新机制论述确定核心理念靶点。

图1 SNO-PKM2在心室钎维化阶段中增高

02、表达位点

Cys49和Cys326是关键性特点位点

依据色谱仪色谱-并接质谱讲解，识贫签别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO突显至关重要位点。能力验正彰显，冷漠内源性PKM2后，依据形容Cys49/326S双基因变异体（MUT）可基本阻绝AngII介导的SNO-PKM2变高，并减弱CFs提高标识物α-SMA形容，且不影响到基线模式下PKM2的四聚化和酶活力。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生了在Cys49/326位点

03效果反应

SNO-PKM2减缓PKM2吸附性驱使CFs启用

设计数据分析界面显示Cys49和Cys326是在PKM2催化反应设计域，修饰语后间接减低PKM2酶灵几丁质酶氧，破环其高灵几丁质酶氧四聚体设计（双基因变异体可恢复过来）。基本系统上，SNO-PKM2在减缓PKM2，带来糖酵解不利、磷酸戊糖路线更改密码的分泌重程序语言，同样形成线粒体耗氧率减低、ROS上升、膜电势差丟失，既定确保CFs增值能力及向肌成人造纤维癌细胞多样性。心衰爱美者心肌组建中PK酶灵几丁质酶氧同质性少于供体，手机验证了这些基本系统改动。

图3 SNO-PKM2增强核心成棉纤维材料神经受损细胞向肌成棉纤维材料神经受损细胞多样性

04、大分子系统

GSN忽略有效途径动力线粒体优化瓦解

经过免疫性共沉积切合质谱剖析，选择出与PKM2上下级使用的凝溶胶淀粉酶（GSN）为管理的本质中下游团伙。试验印证，AngII有趣后，PKM2与GSN切合衰弱，GSN与冲力相关联淀粉酶1（DRP1）切合有利于促进。逻辑上，SNO-PKM2经过大大减少PKM2四聚化，挥发GSN，有利于促进DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体转运公司，激发线粒体优化裂开，不可能成功激活CFs。敲低GSN或限制CaMKII可传导该整个过程，对抗纤维材料化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依赖症性措施介导DRP1的线粒体转位

5、内部核实

PKM2敲除严重弹性纤维化，突变率体可拯救地球

勾勒CFs特喜欢的人PKM2條件性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀手手术显示：cKO小鼠心室收敛/舒张用途严重（EF、FS降底，E/E’提高），心肌肥大、胶原岩浆岩更为明显不断增加，得知CFs中PKM2丢失更重黏胶纤维化。向cKO小鼠转染SNO抵御型PKM2双基因变异体后，以上病检表型均更为明显逆袭，而转染野生植物型PKM2没有此效用，而且心肌组织结构中SNO-PKM2品质、线粒体分裂主义阶段找回正常人。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠产生心理肥大和心理钎维化

06、中药治疗前景

mitapivat服用量依赖症性缓和纤维棉化

身体之外试验设计表明，mitapivat用量副影响性提升PKM2活力，减小化学化学纤维化标志图案物描述；体里试验设计中，TAC小鼠予以mitapivat（10/50mg/kg，天天两三次）后，心脏病的功能、心肌肥大及化学化学纤维化均相关性纠正（P<0.0001），高用量更易EF、FS比较接近于常见程度。于此，mitapivat兼顾和预防（TAC后马上给药）和医疗（TAC后2周给药）影响，且无强烈肝肺肾副影响。

图6 mitapivat预整理减缓了TAC诱惑的心肌氯纶化和精力器官衰竭

篇文章个人心得体会

本探索首先证明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌弹性棉仟维化”的齐全原则：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化掩盖，根据治理和改善其渗透性与四聚化、干涉GSN互相功效，安装驱动DRP1介导的线粒体过于裂开，终于更改密码开通CFs。PKM2更改密码开通剂（十分是mitapivat）可阻隔本病理径路，很好控制弹性棉仟维化。mitapivat已获准诊疗护理运用，安全卫生性准确，有机会快速的助推至心肌弹性棉仟维化诊疗护理探索，为这种存在靶点进行治疗的的疾病打造新战略。

拜谱工作小结

该论述第一回折射出SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够 GSN-DRP1环路驱程线粒体过于分列，结果是系统激活开通心肌成合成玻纤材料细胞膜吸引心肌合成玻纤材料化；FDA应用类药物mitapivat可能够 系统激活开通PKM2中医该环路，为心肌合成玻纤材料化可以提供新中药治疗方式。

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基准文献资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.